界面新聞
陳靖
2025-08-07 11:13
當(dāng)前，多款長效生長激素相繼邁入上市的最后沖刺階段，10年有且僅有一款產(chǎn)品上市的形勢被打破。國內(nèi)外多款產(chǎn)品競相獲批，無疑能提升生長激素多樣性。但對于新藥來說，上市只是一個起點(diǎn)，療效、質(zhì)量、安全性，以及充分的臨床用藥反饋，更是競爭核心。
長春高新(000661)旗下國產(chǎn)首個、全球首支聚乙二醇（PEG）化長效生長激素，經(jīng)過10年市場檢驗(yàn)，將安全性做到了國際領(lǐng)先：嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.01%，在全球同類產(chǎn)品中最低，充分驗(yàn)證了中國藥企在生物制劑領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力。
并非所有“長效”都意味著更優(yōu)
主流長效生長激素技術(shù)的原理，即用不同的“金鐘罩”，將生長激素修飾或保護(hù)起來，延長藥物的體內(nèi)存留時間，去規(guī)避短效制劑漏針及依從性欠佳的問題?！敖痃娬帧钡倪x擇則是長效化首道難題。
羅氏基因泰克最早憑生長激素打響名聲，其于1999年推出的貯庫技術(shù)產(chǎn)品雖實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，但因技術(shù)缺陷于2004年退市。輝瑞、諾和諾德的PEG化產(chǎn)品，梯瓦的融合蛋白藥物等，也都因臨床安全性、有效性瓶頸而終止。
長春高新核心子公司金賽藥業(yè)，在研發(fā)上市短效生長激素后，率先投入到國產(chǎn)長效制劑研發(fā)中。反復(fù)權(quán)衡多種技術(shù)方案，金賽藥業(yè)團(tuán)隊(duì)最終鎖定PEG化學(xué)修飾，并著手挑戰(zhàn)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計。金賽藥業(yè)原核工藝部負(fù)責(zé)人王俊才表示：“并非所有‘長效’都意味著更優(yōu)，必須平衡半衰期延長與安全性?！?/p>
在系統(tǒng)篩選直鏈、分支型，20kD、40kD等多種PEG構(gòu)型，金賽藥業(yè)在羅氏“派羅欣”基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化：在生長激素氨基上選擇修飾?，形成高度均一的分子結(jié)構(gòu)。臨床試驗(yàn)顯示，該設(shè)計使藥物半衰期適度延長至32小時，可支撐每周給藥，且藥效優(yōu)于短效制劑，U形PEG形成的空間位阻還降低了藥物免疫原性。
創(chuàng)新方案落地只是起點(diǎn)。?生長激素與?PEG純度、雜質(zhì)控制水平，都影響用藥安全邊界，其背后看不見的工藝壁壘直接造就了長效生長激素本質(zhì)的性能分野。
保障純度與安全性沒有捷徑
2014年，金賽增作為國產(chǎn)自研的全球首款生物藥及長效生長激素率先破局者上市。上市后如何獲得患者和市場信任，是繼技術(shù)后的第二道極致難題。
長效生長激素，首要是確保療效與安全。同濟(jì)醫(yī)院兒科羅小平強(qiáng)調(diào)，兒童用藥受個體差異影響，容易發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，需長期監(jiān)測隨訪以評估療效、成本效益比、疾病負(fù)擔(dān)和安全性，來了解長期使用生長激素對患者的影響。
“臨床樣本覆蓋超萬名新患以上，統(tǒng)計學(xué)上才能談意義。必須擺出充分的科學(xué)依據(jù)，臨床驗(yàn)證時間周期越長，療效、安全性的反應(yīng)才越客觀?！蓖蹩〔艔?qiáng)調(diào)。而提升臨床用藥安全性和積極的反饋效果，背后需持續(xù)開展工藝質(zhì)量風(fēng)險識別與改進(jìn)控制。“多年來我們純粹只專心做了一件事，提升純度，不斷改進(jìn)工藝，保證用藥足夠安全?！?/p>
依托自研的分泌型表達(dá)技術(shù)，金賽的短效生長激素原液純度已接近100%，為長效化研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。但PEG部分若僅依靠寥寥供應(yīng)商，難以符合高純度要求，國內(nèi)具備PEG生產(chǎn)能力的企業(yè)本就鳳毛麟角。金賽增研發(fā)初期，團(tuán)隊(duì)獲得醫(yī)用級PEG唯一的途徑是從國外極少的生產(chǎn)商處購買，“價格堪比黃金”。然而由于PEG純度與產(chǎn)品質(zhì)量和兒童健康也息息相關(guān)，因此金賽藥業(yè)始終高度重視純度。為突破供應(yīng)商限制，金賽藥業(yè)最終選擇投入重金，自產(chǎn)打通從PEG原料到衍生物的全流程覆蓋，建成了全球規(guī)模最大的中試和生產(chǎn)基地，實(shí)現(xiàn)了最高純度的PEG量產(chǎn)。
具體而言，金賽藥業(yè)不惜成本，堅(jiān)持在長效生長激素上進(jìn)行全產(chǎn)業(yè)鏈能力的升級，突破了生產(chǎn)質(zhì)控上的三大難關(guān)：工藝復(fù)雜性、質(zhì)量均一性與規(guī)模化穩(wěn)定性，尤其是對工藝的持續(xù)改進(jìn)，和在設(shè)備上的創(chuàng)新。通過首創(chuàng)針對PEG質(zhì)控的GFC-CAD多維度聯(lián)用檢測體系、離子交換層析、梯度重結(jié)晶等純化手段，金賽藥業(yè)實(shí)現(xiàn)了PEG純度100%，而供應(yīng)商通常僅為95%PEG純度標(biāo)準(zhǔn)。
不僅如此，金賽藥業(yè)構(gòu)建了全球最大的分子排阻純化設(shè)備，在三道純化步驟已達(dá)到終產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性增加分子排阻層析作為吸附層析補(bǔ)充。以每批生長激素收率損失20%及2015—2025年直接成本投入3億元人民幣的代價，換取了安全性與產(chǎn)品質(zhì)量的保障。
過去十年，金賽藥業(yè)長效產(chǎn)品15萬中國患兒臨床應(yīng)用（同類產(chǎn)品里樣本量最大）的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，其嚴(yán)重不良反應(yīng)率控制在0.01%以下，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。與海外同類產(chǎn)品相比優(yōu)勢明顯，據(jù)FDA數(shù)據(jù)，Ascendis Pharma的Skytrofa（2021年獲批）出現(xiàn)過敏報道率為2%，輝瑞Ngenla（2023年獲批）出現(xiàn)過敏報道率為1%。
以創(chuàng)新持續(xù)拓寬產(chǎn)品價值邊界
據(jù)了解，全球范圍內(nèi)目前獲批在5年及以上的長效生長激素，只有諾和諾德Sogroya（已申報，但暫未在中國上市）和金賽藥業(yè)的金賽增，金賽增的上市時間較Sogroya早了6年。國內(nèi)目前僅有金賽增和另一款產(chǎn)品獲批，兩者上市間隔10年之久，或與監(jiān)管部門對兒童生長激素類產(chǎn)品的審慎態(tài)度有關(guān)。
值得注意的是，不同于競品現(xiàn)幾乎僅限于生長激素缺乏癥（GHD），金賽增是目前?全球唯一獲批GHD、特發(fā)性矮身材（ISS）、?特納綜合征（TS）的長效生長激素。2025年3月，金賽藥業(yè)旗下兩款核心產(chǎn)品——賽增（短效水劑）和金賽增均被收錄于《中國藥典》，成為基因工程藥物標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)和藥品質(zhì)量與安全性的權(quán)威認(rèn)證。
多維安全性認(rèn)可背后，離不開金賽藥業(yè)成立近30年來在生長激素上的深耕、沉淀，而作為行業(yè)的“開拓者”，金賽藥業(yè)仍在堅(jiān)持長期主義，聚力于三件事來進(jìn)一步提升安全邊界：
一是出海，公司長期國際化發(fā)展戰(zhàn)略主線有利于金賽增率先突破成長天花板，迎國際“質(zhì)量與安全認(rèn)證”；二是以金賽增為關(guān)鍵著力點(diǎn)，在兒童健康領(lǐng)域走深、走遠(yuǎn)，關(guān)注兒童全面健康，打通全程化管理路徑；三是圍繞用藥患者感受，持續(xù)進(jìn)行劑型改良，如研發(fā)超長效、無痛、微針注射等。
業(yè)內(nèi)人士表示，一個技術(shù)賽道取得長足進(jìn)展與突破，離不開正循環(huán)的形成：新藥臨床突破和安全應(yīng)用促進(jìn)患者、醫(yī)生對診療信心和積極性，反過來推動藥企主動投入新藥研發(fā)。對于生長激素而言，突破創(chuàng)新技術(shù)壁壘，用時間和耐力去構(gòu)筑安全和質(zhì)量壁壘，才是生長激素企業(yè)真正的競逐高地。而這一切的前提，又在于企業(yè)能否持有穩(wěn)定的投入、資源整合能力和長期戰(zhàn)略定力。
而在這一“正循環(huán)”的構(gòu)建中，“先行者”金賽藥業(yè)正發(fā)揮著關(guān)鍵示范作用，其從最初的研發(fā)到后續(xù)持續(xù)精進(jìn)，不僅不斷刷新生長激素產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，更推動著這一技術(shù)賽道的價值長久升維和躍遷。（CIS）
